Un conflit survenu à la suite du ressentiment mexicain à propos de l’annexion américaine du Texas et différend frontalier, la guerre américano-mexicaine représente le seul différend militaire majeur entre les deux nations. La guerre a été menée principalement dans le nord-est et le centre du Mexique et a entraîné une victoire américaine décisive. À la suite de la guerre, le Mexique a été contraint de céder ses provinces du nord et de l'ouest, qui comprennent aujourd'hui une partie importante de l'ouest des États-Unis.
Les causes de la guerre américano-mexicaine remontent au Texas qui a obtenu son indépendance du Mexique en 1836. Au cours des neuf années suivantes, de nombreuses personnes au Texas se sont prononcées en faveur de l'adhésion aux États-Unis, mais Washington n'a pris aucune mesure en raison de la crainte d'une recrudescence des conflits et de la colère du Mexique. En 1845, à la suite de l'élection du candidat pro-annexion, James K. Polk, Le Texas a été admis à l'Union. Peu de temps après, un différend a commencé avec le Mexique au sujet de la frontière sud du Texas. Les deux parties ont envoyé des troupes dans la région et le 25 avril 1846, une patrouille de cavalerie américaine, dirigée par le capitaine Seth Thornton, a été attaquée par des troupes mexicaines. Suite à «l'affaire Thornton», Polk a demandé au Congrès une déclaration de guerre, qui a été publiée le 13 mai.
Le 8 mai 1846, Brick. Gen. Zachary Taylor déménageait à soulager Fort Texas, quand il a été intercepté à Palo Alto par les troupes mexicaines sous Gen. Mariano Arista. Dans la bataille qui a suivi, Taylor a vaincu Arista. La bataille s'est poursuivie le lendemain à Resaca de la Palma, les hommes de Taylor repoussant les Mexicains à travers le Rio Grande. Renforcé, Taylor s'avance au Mexique et, après de violents combats, capturé Monterrey. À la fin de la bataille, Taylor a offert aux Mexicains une trêve de deux mois en échange de la ville. Cette décision a provoqué la colère de Polk qui a commencé à dépouiller l’armée de Taylor d’hommes pour l’envahir dans le centre du Mexique. La campagne de Taylor prend fin en février 1847, lorsque ses 4 500 hommes remportent une victoire éclatante sur 15 000 Mexicains au Bataille de Buena Vista.
Au milieu de 1846, le général Stephen Kearny est envoyé vers l'ouest avec 1 700 hommes pour capturer Santa Fe et la Californie. Pendant ce temps, les forces navales américaines, commandées par le commodore Robert Stockton, descendent sur la côte de la Californie. Avec l'aide de colons américains, ils ont rapidement capturé les villes le long de la côte. À la fin de 1846, ils ont aidé les troupes épuisées de Kearny à leur sortie du désert et ont forcé ensemble la capitulation finale des forces mexicaines en Californie.
Le 9 mars 1847, Général Winfield Scott débarqué 10 000 hommes à l'extérieur de Veracruz. Après un bref siège, il a capturé la ville le 29 mars. Déplaçant à l'intérieur des terres, ses forces ont vaincu une plus grande armée mexicaine à Cerro Gordo. Alors que l'armée de Scott approchait de Mexico, ils ont combattu avec succès Contreras, Churubusco, et Molino del Rey. Le 13 septembre 1847, Scott lance une attaque contre Mexico même, attaquant le château de Chapultepec et capturer les portes de la ville. Après l'occupation de Mexico, les combats ont effectivement pris fin.
La guerre prend fin le 2 février 1848, avec la signature du Traité de Guadalupe Hidalgo. Ce traité a cédé aux États-Unis le territoire qui comprend désormais les États de Californie, de l'Utah et du Nevada, ainsi que des parties de l'Arizona, du Nouveau-Mexique, du Wyoming et du Colorado. Le Mexique a également renoncé à tous ses droits sur le Texas. Pendant la guerre, 1 773 Américains ont été tués au combat et 4 152 blessés. Les rapports d'accidents mexicains sont incomplets, mais on estime qu'environ 25 000 personnes ont été tuées ou blessées entre 1846 et 1848.